Montag, 11. Oktober 2010

Krankheitserreger mit Spritzen

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Viele pathogene Bakterien produzieren Virulenzfaktoren. Das sind Moleküle, die die Wirtszellen manipulieren, um so zum Beispiel das Immunsystem auszutricksen oder eine Aufnahme des Bakteriums in die Wirtszellen zu veranlassen. Einige Bakterien, darunter die Erreger von Ruhr (Shigella), Pest (Yersinia) und Typhus (Salmonella), haben ein erstaunliches System entwickelt, um diese Moleküle in die Wirtszelle zu bekommen: sie injizieren sie mit Hilfe einer Nano-Spritze direkt in die Wirtszellen.


Isolierte Nadelkomplexe aus Salmonella typhimurinum (Bildquelle)

Dieser etwa 80 nm lange Proteinkomplex mit dem sperrigen Namen „Typ-3-Sekretionssystem“ (T3SS) sitzt in der doppelten Zellmembran des gramnegativen Bakteriums und besteht aus etwa 30 verschiedenen Proteinen. Damit ist es im Gegensatz zu den anderen fünf bakteriellen Seketionssystemen außerordentlich komplex.

Es stellt sich die Frage, wie ein so komplexes funktionelles Gebilde entstehen konnte, und ob es Vorläuferstrukturen gibt, die vielleicht einen ganz andere Funktion erfüllen. Auch was die Energiequelle für den Proteintransport im Inneren der Spritze darstellt, oder wie genau die Wirtszellmembran überwunden wird, ist weitgehend unbekannt. Es scheint jedoch sicher zu sein, dass die Wirtszellmembran nicht einfach „durchstochen“ wird, sondern dass bakterielle Proteine erst eine Pore in der Membran öffnen müssen, durch die Virulenzfaktoren in die Zelle eingeschleust werden.

Wie die Arbeiten aus dem Labor von Michael Kolbe vom Max-Planck-Institut für molekulare Infektionsbiologie zeigen, werden die Monomere der Spritzennadel offenbar an der Spitze der Nadel angefügt, wodurch sie immer weiter wächst. Damit die Monomere nicht bereits im Cytoplasma des Bakteriums polymerisieren, sondern erst an ihrem Bestimmungsort, nehmen sie möglicherweise jeweils unterschiedliche 3D-Strukturen ein. Spezifisch bindende Proteine (Chaperone) würden das Nadelprotein in der löslichen Konformation stabilisieren und eine Polymerisation verhindern. An der Nadelspitze, also außerhalb der Zelle, sind diese Chaperone nicht vorhanden und die Monomere falten sich zu ihrer Polymer-Form um und verlängern die Nadel.

Um überhaupt an die Nadelspitze zu gelangen, werden die Proteine dann unter Aufwand von Energie entfaltet und durch in den hohlen Schaft des Spritzenapparates eingefädelt. Von dort wird das Protein dann über einen bislang unbekannten Mechanismus bis zur Nadelspitze transportiert. Der selbe Mechanismus könnte anschließend benutzt werden, um die Effektorproteine in die Wirtszelle zu verbringen.

Das alles erinnert stark an den Mechanismus, nach dem wahrscheinlich bakterielle Flagellen zusammengebaut werden. Die Propeller dieses von molekularen Elektromotoren angetriebenen Fortbewegungssystems wachsen ebenfalls an der Spitze, und die Einzelteile werden wohl auch über den Hohlraum im Inneren transportiert. Die Energiequelle stammt hier aus dem Ionengradienten über der Bakterienmembran, ein ähnlicher Mechanismus ist für das T3SS zumindest denkbar.


  Assemblierung des bakteriellen Flagellums (Keiichi Namba)

Auch sonst gibt es verschiedene Indizien, die auf das Flagellum als evolutionären Vorläufer des T3SS hinweisen: die generelle Struktur der beiden Komplexe stimmt weitestgehend überein, und einige Proteine sind auf Aminosäure-Ebene homolog, also sehr ähnlich.

Damit ergeben sich drei konkurrierende Hypothesen, wie Flagellum und der Nadelkomplex des T3SS entstanden sein könnten: Entweder entstand der Nadelkomplex aus dem zuerst vorhandenen Flagellum, oder umgekehrt, T3SS entstand zuerst und daraus hat sich das Flagellum abgeleitet. Möglicherweise haben beide Komplexe einen gemeinsamen Vorläufer, der heute nicht mehr existiert.

Quellen

Lunelli et al. IpaB-IpgC interaction defines binding motif for type III secretion translocator. Proc Natl Acad Sci U S A (2009) vol. 106 (24) pp. 9661-6

Poyraz et al. Protein refolding is required for assembly of the type three secretion needle. Nat Struct Mol Biol (2010) vol. 17 (7) pp. 788-92

Galán. Energizing type III secretion machines: what is the fuel?. Nat Struct Mol Biol (2008) vol. 15 (2) pp. 127-8

Saier. Evolution of bacterial type III protein secretion systems. Trends Microbiol (2004) vol. 12 (3) pp. 113-5

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