Donnerstag, 2. Dezember 2010

Auf dem Präsentierteller: Wie Virenbefall vom Immunsystem erkannt wird

Doch wieder ein Doppelpost! Bitte hier kommentieren.

Kürzlich habe ich mich entschieden, den Pflanzen und der Photosynthese den Rücken zu kehren und bin nun in der Strukturbiologie bzw. Immunologie gelandet. Ich werde mit einem Thema promovieren, dass die Struktur eines immunologisch wichtigen Proteinkomplexes betrifft, und gebe hier ein paar einführende Informationen zum Thema.



Unser Immunsystem ist ein äußerst komplexes Netzwerk aus verschiedenen Organen, Zelltypen und Molekülen. Es dient dazu, Krankheitserreger und schädliche Substanzen unschädlich zu machen und kann aber auch gezielt körpereigene Zellen töten.

Blutzellen unter dem Scanning-Elektronenmikroskop. Es sind die roten Blutzellen mit ihrer charakteristischen eingedellten Form erkennbar, und außerdem weiße Blutzellen, die Teil der Immunabwehr sind. (Bildquelle)

Aber warum sollte das Immunsystem denn auf körpereigene Zellen losgehen? Unter Umständen kann das sinnvoll sein: Cytotoxische („zellgiftige“) T-Zellen erkennen, ob eine Körperzelle in ihrem Inneren nur körpereigenes Material hat, oder wie im Fall einer viralen Infektion, Proteine eines anderen Organismus. Ist die Körperzelle von dem Erreger zu einer Virusfabrik umfunktioniert worden, ist es die beste Entscheidung, sich von dieser Zelle zu trennen, denn so kann man die Infektion eindämmen.

Um überhaupt „fremd“ und „nicht-fremd“ nach außen hin unterscheidbar zu machen, präsentieren fast alle Körperzellen kurze Abschnitte von zellulären Proteinen an ihrer Oberfläche, gebunden an einen darauf spezialisierten Proteinkomplex mit dem Namen „MHC“.

Ein Peptid von nur wenigen Aminosäuren Länge (rot) wird von einem MHC-Komplex der Klasse I an der Zelloberfläche präsentiert (Zellmembran in grau). Die Verankerung in der Membran ist nur schematisch dargestellt. (Bild vom großartigen David Goodsell bei der PDB)
Das heißt, sowohl Proteine des eigenen Organismus, als auch Proteine von Eindringlingen werden im Zellinneren durch eine ständig aktive Protein-Zerhack-Maschine zu kurzen Peptiden gespalten und in zahlreich vorhandene „leere“ MHC-Komplexe integriert und dann an die Zellaußenseite geschleust. Ob ein bestimmtes Peptid an den MHC gebunden wird, wird von seinen physikochemischen Eigenschaften bestimmt, und nicht von seiner Sequenz. Ein und derselbe MHC kann hunderte unterschiedlicher Peptide binden, die typischerweise an bestimmten Stellen die selben Aminosäuren besitzen. Die T-Zelle besitzt eine Rezeptor, der genau diese Protein-Peptid-Komplexe erkennt und entweder als fremd oder nicht-fremd einordnet. Dieser Rezeptor heißt einfach T-Zell-Rezeptor (TCR) und ist an die Zelloberfläche der T-Zelle gebunden.

Der T-Zell-Rezeptor (TCR, blau) bindet zusammen mit dem Corezeptor CD8 (grün) an den Peptid-Protein-Komplex. CD8 erkennt dabei, dass es sich um ein MHC der Klasse I handelt, wogegen der TCR gleichzeitig MHC und Peptid erkennt. (Bild von David Goodsell, verändert)
Interessant ist an diesem Bindungsgeschehen, dass der T-Zell-Rezeptor nur beim Binden von fremden Peptiden ein tödliches Programm einleitet, infolgedessen die befallene Zelle Selbstmord begeht (Apoptose). Die Unterscheidung zwischen „fremd“ und „nicht-fremd” geschieht aber nur darüber, dass körpereigene Peptide gar nicht erst fest gebunden werden. Die Ursache für diese eigenartige Eigenschaft findet man im Verlauf der Lymphozytenentwicklung. Je nachdem, ob sich eine pluripotente Stammzelle den Knochenmarks entschließt, sich entweder zu roten Blutkörperchen, zu antikörperproduzierenden B-Zellen, zu T-Zellen oder einer anderen weißen Blutzelle zu entwickeln, wird ein unterschiedliches Entwicklungsprogramm abgefahren. Zellen, die zu T-Lymphozyten werden wollen, wandern aus dem Knochenmark in den Thymus, einem beim Menschen oberhalb des Herzens liegenden Organs, wo sie ausdifferenzieren und selektiert werden.

Der Clou am adaptiven Immunsystem ist nämlich, dass die Informationen für die Rezeptoren nicht etwa direkt auf dem Genom kodiert sind, sondern vielmehr durch ein zufälliges Kombinieren von Genabschnitten eine Vielfalt von Rezeptoren entsteht, die an alle möglichen und nicht möglichen Strukturen binden kann. Da ein Teil dieser zufällig erzeugten Rezeptoren entweder nicht funktionieren, oder auch körpereigene Strukturen erkennen können, muss sortiert werden. Nicht funktionale Rezeptoren sind nutzlos, und selbst-reaktive Rezeptoren würden zu einem Angreifen körpereigenen Gewebes führen, zu Autoimmunreaktionen also. Im Thymus treffen die T-Vorläuferzellen auf spezialisierte Zellen, die nichts anderes tun, als körpereigene Peptide im Komplex mit MHC-Molekülen auf ihren Oberflächen zu präsentieren. Sollte nun eine T-Vorläuferzelle stark an das körpereigene Peptid binden, wird sie abgetötet (negative Selektion). Bindet sie aber überhaupt nicht, wird sie paradoxerweise ebenfalls abgetötet (positive Selektion). Eine Zelle, die nicht bindet, erkennt nämlich mit hoher Wahrscheinlichkeit gar keine Peptid-Protein-Komplexe und wäre nutzlos. So überleben nur schwach selbst-bindende Zellen, ganze 95% der Ausgangszellen fallen dem Selektionsprozess zum Opfer.

Warum ist das nun interessant? Wie es scheint, ist der Selektionsprozess in einigen Fällen wirklich nicht streng genug und es kommt zu Autoimmunkrankheiten. Die MHC-Komplexe scheinen daran nicht ganz unschuldig zu sein, denn sie sind sowohl an der Selektion mit Hilfe körpereigener Peptide, als auch an der Präsentation körperfremder Peptide beteiligt. Im Gegensatz werden die MHC-Gene aber vererbt und nicht, wie die T-Zell-Rezeptoren durch ein Mixen der Genabschnitte neu kombiniert. So gibt es eine Reihe von MHC-Genen, die immer wieder bei Menschen auftauchen, die unter bestimmten Autoimmunkrankheiten leiden.

Besonders bemerkenswert ist das HLA-B27-Gen, dessen Variante HLA-B27*09 völlig unauffällig ist, in der minimal abweichenden Variante HLA-B27*05 an der Entstehung von Morbus Bechterew beteilgt zu sein scheint. Genau gesagt, unterscheiden sich die beiden Proteine nur durch eine einzige Aminosäure.

Inwiefern dieser kleine Unterschied einen so großen Effekt auf die Präsentation des Peptids und damit auf die fehlerhafte Erkennung durch T-Zell-Rezeptoren hat, ist alles andere als klar.

Ein paar Hypothesen und postulierte Mechanismen präsentiere ich in einem späteren Beitrag: „Das Rätsel von Morbus Bechterew“.

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